Semaine de sensibilisation aux DFT
Dégénérescence frontotemporale : du syndrome au spectre
La dégénérescence frontotemporale (DFT) est une affection neurodégénérative complexe, longtemps définie essentiellement par sa présentation clinique. Les avancées de la neuropathologie et de la génétique ont toutefois révélé que des symptômes similaires peuvent résulter de mécanismes pathologiques distincts. Ce changement de paradigme permet d'affiner le diagnostic et ouvre la voie au développement de traitements ciblés.
La Semaine de sensibilisation aux DFT se déroulera du 28 septembre au 4 octobre 2026. Le retard diagnostique qui caractérise cette forme rare et atypique de démence, son âge de survenue souvent précoce et son impact considérable sur les patients et leurs proches montrent que les efforts de sensibilisation restent indispensables.
Les dernières années ont toutefois été marquées par d'importantes avancées dans ce domaine. Les nouvelles connaissances nourrissent un réel espoir de progrès thérapeutiques. Ces avancées ont été l'occasion de rencontrer la Pre Rosa Rademakers, neuroscientifique de renommée internationale, récompensée à de nombreuses reprises pour ses travaux en génétique sur la dégénérescence frontotemporale (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Elle dirige le Centre de neurologie moléculaire de l'Université d'Anvers, qui fait partie de l'Institut flamand de biotechnologie (VIB). Elle enseigne également les sciences biomédicales et mène des recherches à la Mayo Clinic, en Floride.
Un diagnostic difficile
Pourquoi le diagnostic de la DFT est-il si souvent retardé ? « La DFT se distingue des autres formes de démence par le fait que la mémoire reste souvent relativement préservée aux premiers stades de la maladie. Les manifestations prédominantes sont les troubles du comportement, les modifications de la personnalité et les troubles du langage. Comme la maladie débute généralement à un âge relativement jeune, elle touche des personnes encore pleinement actives sur les plans professionnel et social. Les changements comportementaux sont alors souvent attribués à un burn out, à une crise de la quarantaine ou encore à la ménopause. Ces explications paraissent plus plausibles qu'une maladie neurodégénérative », explique la Pre Rademakers.
La DFT se caractérise également par une altération de la conscience des troubles. Les patients ont le sentiment que rien n'a changé et qu'ils ne présentent aucun problème. Cette altération peut elle aussi retarder le diagnostic et constitue, par ailleurs, un défi majeur pour les proches.
Trois protéines en cause
Toutes les maladies neurodégénératives se caractérisent par l'accumulation de protéines anormales dans le cerveau. Dans la maladie d'Alzheimer, on observe des dépôts de plaques de β-amyloïde et des enchevêtrements de protéine tau. Les études neuropathologiques réalisées post mortem ont permis d'identifier trois protéines distinctes impliquées dans la DFT.
Chez la majorité des patients, la DFT est associée à une pathologie tau ou TDP-43. Un sous-groupe plus restreint présente une pathologie impliquant les protéines de la famille FET.
Chez la majorité des patients, la DFT est associée à une pathologie tau ou TDP-43. Un sous-groupe plus restreint présente une pathologie impliquant les protéines de la famille FET. Dans les trois cas, ces protéines s'accumulent dans les lobes frontal et temporal, des régions cérébrales impliquées dans la régulation du comportement, des émotions et du langage. Leur accumulation entraîne une perte neuronale localisée, à l'origine de manifestations cliniques similaires.
« Les études neuropathologiques nous ont ainsi appris que la DFT n'est pas une maladie unique, mais un spectre de maladies. Toutes affectent les mêmes régions cérébrales, mais les mécanismes biologiques sous-jacents sont fondamentalement différents », explique la Pre Rosa Rademakers.
Trois gènes clés
« Les signatures génétiques pourraient constituer une cible thérapeutique, y compris dans les formes sporadiques de dégénérescence frontotemporale », souligne la Pre Rosa Rademakers. © VIB
La neurogénétique a, à son tour, permis de mieux comprendre les mécanismes pathologiques sous-jacents. « Les altérations génétiques étant présentes avant l'apparition de lésions cérébrales irréversibles, elles offrent une occasion unique d'étudier les tout premiers stades de la maladie. Les signatures génétiques pourraient permettre d'identifier des biomarqueurs de diagnostic précoce ou constituer une cible thérapeutique », explique la Pre Rosa Rademakers.
Plusieurs gènes ont aujourd'hui été associés à des formes spécifiques de DFT, notamment MAPT, GRN et C9orf72. La découverte de ce dernier a également mis en évidence le lien étroit entre la DFT et la SLA. « Une même altération génétique peut être à l'origine d'une pathologie TDP-43. Toutefois, selon la région où cette protéine s'accumule, elle conduit à des tableaux cliniques différents : une DFT lorsque le cortex frontal est principalement atteint, ou une SLA lorsque la moelle épinière est principalement touchée. »
« Les biomarqueurs constituent l'un des principaux axes de recherche dans la dégénérescence frontotemporale. »
Formes sporadiques
La génétique ne joue pas uniquement un rôle dans les formes familiales de DFT. De récents travaux menés par la Pre Rosa Rademakers sur un rare sous-groupe de DFT associé aux protéines FET montrent que les formes sporadiques peuvent, elles aussi, être associées à une prédisposition génétique. Il s'agit de patients présentant une forme très caractéristique et agressive de DFT : le tableau clinique et les caractéristiques neuropathologiques sont identiques, mais aucun antécédent familial n'est retrouvé. Pourtant, près de 60 % de ces patients présentent une répétition spécifique de l'ADN, alors que celle-ci n'est observée que chez 0,5 % de la population générale.
« Cette altération génétique est probablement nécessaire, mais elle ne suffit pas, à elle seule, à provoquer la maladie. Cela explique pourquoi nous n'observons généralement qu'un seul cas au sein d'une même famille. Un "second hit" est probablement nécessaire », explique la spécialiste. « Il peut s'agir d'un facteur génétique supplémentaire ou d'un facteur environnemental, par exemple immunologique ou infectieux. Un facteur sur lequel il serait peut-être possible d'agir à des fins préventives ou thérapeutiques. »
Grâce aux vastes bases de données génétiques aujourd'hui disponibles, regroupant les informations de larges cohortes de population, nous savons désormais que certains porteurs de mutations restent en parfaite santé jusqu'à l'âge de 70 ou 80 ans. Cette observation laisse penser qu'en plus du « second hit », susceptible de déclencher ou d'accélérer le processus pathologique, il existe également des facteurs protecteurs, ou « modificateurs », capables d'en ralentir l'évolution. Là aussi réside un important potentiel en matière de prévention.
Obstacles
À l'heure actuelle, la nature exacte de la protéinopathie sous-jacente à la DFT ne peut être déterminée avec certitude qu'après le décès. L'objectif est désormais de pouvoir mettre en évidence ces différentes variantes moléculaires chez les patients à l'aide de biomarqueurs sanguins ou du liquide cérébrospinal. Les ligands capables de se lier à des structures protéiques spécifiques dans le cerveau et d'être détectés par PET scan constituent également une piste prometteuse. L'identification de tels biomarqueurs constitue aujourd'hui l'un des principaux axes de recherche dans la DFT. Une chose est certaine : le défi est de taille. « Le ligand qui se fixe sur la protéine tau de la maladie d'Alzheimer ne fonctionne pas correctement pour la pathologie tau de la DFT. La protéine adopte une conformation différente, ce qui rend les traceurs existants inutilisables. Mais nous poursuivons nos recherches, et nous finirons par trouver », souligne la spécialiste.
Le développement de thérapies ciblées se heurte lui aussi à plusieurs obstacles. Si la classification moléculaire de la DFT constitue la base d'une nouvelle génération de traitements, les résultats des essais cliniques restent, pour l'heure, limités. Même si ces recherches aboutissaient à une avancée majeure, la question resterait de savoir qui traiter précisément (tous les porteurs de mutations ?) et à quel moment. Les processus neurodégénératifs débutent en effet dix à vingt ans avant l'apparition des premiers symptômes. Le dépistage précoce occupera une place centrale.
Même si ces recherches aboutissaient à une avancée majeure, la question resterait de savoir qui traiter précisément (tous les porteurs de mutations ?) et à quel moment.
« Il est particulièrement encourageant de voir que la recherche a pris un nouvel élan, après des décennies durant lesquelles les avancées ont été limitées. Si cette dynamique se poursuit, elle pourrait transformer radicalement la pratique clinique », conclut la Pre Rosa Rademakers.