ATTR-CM: naar een uitbreiding van het therapeutisch arsenaal
Transthyretine-amyloïdose van het hart (ATTR-CM) is een progressieve infiltratieve cardiomyopathie, die een hoge morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt. Tot voor kort was tafamidis het enige gerichte geneesmiddel. In 2024 zijn in the New England Journal of Medicine twee fase 3-studies gepubliceerd die nieuwe geneesmiddelen gericht tegen transthyretine via complementaire mechanismen hebben onderzocht. De resultaten mogen er zijn.
Tafamidis stabiliseert het circulerende transthyretinetetrameer, wat de vorming van nieuwe amyloïdeafzettingen tegengaat, maar heeft geen invloed op de transthyretineproductie in de lever. Recentere studies hebben een volledigere stabilisering van transthyretine of een directe remming van de transthyretinesynthese geëvalueerd bij de behandeling van ATTR-CM.
Acoramidis: een sterkere stabilisering van transthyretine
Acoramidis is een transthyretinestabilisator van een nieuwe generatie, die per os wordt ingenomen en het beschermende effect van de T119M-mutatie nabootst. De ATTRibute-CM-studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie die het effect van acoramidis heeft onderzocht op een samengesteld eindpunt van overlijden ongeacht de doodsoorzaak, ziekenhuisopname wegens cardiovasculaire problemen, de NT-proBNP-spiegel en de afstand die in zes minuten kon worden afgelegd.
Na dertig maanden waren de resultaten significant beter met acoramidis (win ratio 1,8; p < 0,001). Het verschil was grotendeels te danken aan een daling van het aantal ernstige cardiovasculaire accidenten, de sterfte en het aantal cardiovasculaire ziekenhuisopnames. Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van de placebo: de frequentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee groepen en er hebben zich minder ernstige bijwerkingen voorgedaan in de acoramidisgroep.
Vutrisiran: remming van de transthyretineproductie in de lever
Vutrisiran is een interfererend RNA, dat de synthese van transthyretine in de lever remt en dat subcutaan wordt toegediend. De HELIOS-B-studie heeft het effect van vutrisiran op een samengesteld eindpunt van overlijden ongeacht de doodsoorzaak en recidief van cardiovasculaire accidenten geëvalueerd.
De incidentie van optreden van een van de items van het primaire eindpunt was significant lager in de vutrisirangroep (HR 0,72, p = 0,01). Het effect was nog groter bij de patiënten die bij inclusie in de studie geen tafamidis kregen. Ook de sterfte na 42 maanden was lager (HR 0,65). De behandeling ging ook de functionele achteruitgang tegen en verbeterde de levenskwaliteit te oordelen naar de afstand die in zes minuten kon worden afgelegd, en de KCCQ-OS-score. Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van de placebogroep.
Het zou dus best kunnen dat het therapeutische arsenaal voor ATTR-CM zal worden aangevuld met vutrisiran. De respectieve plaats van vutrisiran en tafamidis moet nog worden gepreciseerd.
Referenties:
1. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024. doi:10.1056/NEJMoa2409134.
2. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390:132-142. doi:10.1056/NEJMoa2305434.
